Пенелопа Крус Санчес народилася 28 квітня 1974 року в столиці Іспанії Мадриді, в сім'ї дрібного торговця і перукарки.
Пенелопа Крус з дитинства захоплювалася танцями і джазом, дев'ять років займалася класичним балетом в Іспанській національній консерваторії, чотири роки вчилася мистецтву танцю у Крістіни Рота. Згодом відвідувала різні танцювальні курси в Нью-Йорку. Пенелопа Крус в п'ятнадцять років зуміла успішно пройти прослуховування і пробитися на телебачення, де вона знялася у ряді телешоу і декількох музичних кліпах. У 1991 році відбувся її дебют в кіно — дівчина знялася у фільмі «Грецький лабіринт». Потім вона зіграла невелику роль в картині «Капкан» («Framed»), а в 1992 році на екрани вийшла картина «Прекрасна епоха» («Belle epoque»), в якій актриса зіграла одну з ролей. Ця стрічка була відмічена декількома національними преміями і названа Американською кіноакадемією кращим іноземним фільмом.
«Прекрасна епоха» відкрило ім'я молодої актриси для міжнародної кіноаудиторії, проте популярність прийшла до неї в 1997 році, коли пенелопа Крус знялася в двох фільмах — в драмі відомого іспанського режисера Педро Альмодовара «Жива плоть» і у фантастико-містичній стрічці, що стала хітом, «Розплющ очі». Потім послідували ролі в англомовних картинах — «Країна горбів і долин» Стівена Фрірза і «Чоловік з дощем в черевиках». Завдяки зйомкам в черговому фільмі Альмодовара, «Все про мою матір» (1999), що відкривав кінофестиваль Канн, пенелопа Крус вийшла на широку міжнародну арену, а наступні два роки стали поворотним пунктом в кінокар'єрі (і не тільки в ній) актриси. Вона починає активно зніматися по обидві сторони Атлантики, і в США виходять фільми, де пенелопа Крус грає в дуеті з такими відомими акторами, як Метт Деймон («Неприборкні серця»), Джоні Депп («Кокаїн»), Ніколас Кейдж. («Вибір капітана Кореллі»). Причому бульварна преса щосили описувала її романи з Деймоном і Кейджем.
Пенелопа Крус проте продовжувала сходження до голлівудських вершин, і в 2001 році її партнером по знімальному майданчику (і не тільки.) став Том Круз, з яким вона знялася в поставленому Кемероном Кроу фільмі «Ванільне небо» — римейку картини «Розплющ очі».